Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 2

Leki immunomodulujące i inhibitory proteasomu znacznie poprawiły wyniki u pacjentów, bez względu na to, czy kwalifikują się do przeszczepu. 5-18 Ulepszenia te wywołały pytania o rolę przeszczepu w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią oraz o czas transplantacji, ponieważ korzyści z przeżycia nie zostało jasno określone. Ciągłe leczenie lekami immunomodulacyjnymi i inhibitorami proteasomu wykazało skuteczność kliniczną.19 W trzech dużych, randomizowanych badaniach, ciągła terapia lenalidomidem, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszyła ryzyko progresji choroby (współczynnik ryzyka, 0.34 do 0.50), ale przeżycie przewaga była niekonsekwentna. 16-18 Obecnie nie jest jasne, czy terapia podtrzymująca po terapii skojarzonej będzie miała taki sam skutek, jaki ma po transplantacji. Aby rozwiązać te problemy, przeprowadziliśmy badanie III fazy w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania melfalanu w dawce 200 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (melfalan w dużych dawkach) plus przeszczepienie komórek macierzystych w porównaniu z melfalanem-prednizonem -lenalidomid (MPR), a następnie lenalidomid jako leczenie podtrzymujące w porównaniu z bez leczenia podtrzymującego, u pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepu.
Metody
Pacjenci
Pacjenci z objawowym, mierzalnym, nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy mieli 65 lat lub młodsi, kwalifikowali się do tego badania. Innymi kryteriami włączenia był wynik punktowy Karnofsky ego wynoszący co najmniej 60% (w skali od 0 do 100%, przy niższych wynikach wskazujących na większą niepełnosprawność) i oczekiwanej długości życia powyżej 6 miesięcy, bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1500 na milimetr sześcienny3 oraz liczba płytek krwi większa niż 75 000 na milimetr sześcienny, 3 i prawidłowe wyniki badań czynnościowych serca i płuc oraz odpowiednia czynność nerek (klirens kreatyniny .30 ml na minutę). Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 2”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim

W tym otwartym, randomizowanym badaniu III fazy porównywano melfalan w dawce 200 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała oraz autologiczny przeszczep komórek macierzystych z melfalanem-prednizonem – lenalidomidem (MPR) i porównywano leczenie podtrzymujące lenalidomidem bez terapii podtrzymującej. u pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Metody
My losowo przypisaliśmy 273 pacjentów w wieku 65 lat lub młodszych do dużych dawek melfalanu z przeszczepem komórek macierzystych lub leczenia konsolidacyjnego MPR po indukcji, a 251 pacjentów do leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub bez leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Średni okres obserwacji wynosił 51,2 miesięcy. Zarówno czas przeżycia bez progresji jak i całkowity czas przeżycia były znacznie dłuższe w przypadku stosowania dużych dawek melfalanu z przeszczepem komórek macierzystych niż w przypadku MPR (mediana czasu przeżycia wolnego od progresji, 43,0 miesiąca w porównaniu do 22,4 miesiąca, współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,44, 95% przedział ufności [CI], 0,32 do 0,61, P <0,001, i 4-letnie przeżycie całkowite, 81,6% w porównaniu z 65,3%, współczynnik ryzyka zgonu, 0,55, 95% CI, 0,32 do 0,93, P = 0,02). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa przy utrzymaniu lenalidomidu niż w przypadku braku podtrzymania (41,9 miesiąca w porównaniu z 21,6 miesiąca, współczynnik ryzyka w przypadku progresji lub zgonu, 0,47, 95% CI, 0,33 do 0,65, p <0,001), ale trzyletnie ogółem przeżycie nie przedłużało się znacząco (88,0% w porównaniu z 79,2%, współczynnik ryzyka zgonu, 0,64; 95% CI, 0,36 do 1,15; P = 0,14). Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim”

ABT-450 / r-Ombitaswir i dazabuwir z rybawiryną w zapaleniu wątroby typu C z marskością AD 9

Chociaż różnice między grupami u pacjentów z zakażeniem HCV z genotypem 1a i wcześniejszą odpowiedzią zerową nie były ostateczne, to liczbowo wyższy wskaźnik utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej w 24-tygodniowym schemacie sugeruje, że dłuższy czas trwania leczenia jest bardziej skuteczny w tej podgrupie pacjentów. . Spadek poziomu hemoglobiny w stopniu 2 lub wyższym wystąpił u 7,2% pacjentów w grupie 12-tygodniowej oraz u 11,0% pacjentów w grupie 24-tygodniowej. Odnotowano spadek stężenia hemoglobiny o co najmniej 5 do 6% co najmniej stopnia 2. u pacjentów bez marskości wątroby, którzy otrzymywali ten sam schemat w badaniach klinicznych fazy 3.24,25 U pacjentów w obu grupach leczenia spadek stężenia hemoglobiny był skutecznie modyfikacje dawki rybawiryny, bez negatywnego wpływu na szybkość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej.
Zwiększenie stężenia bilirubiny ogółem występowało z większą częstością w tej populacji pacjentów z marskością wątroby niż obserwowano w badaniach klinicznych tego samego schematu leczenia pacjentów bez marskości.24,25 Zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej w tym schemacie jest prawdopodobnie związane do hemolizy związanej z rybawiryną, wraz z hamowaniem transportera bilirubiny OATP1B1 przez ABT-450, jak opisywano w przypadku innych inhibitorów proteazy NS3.27 Podwyższony poziom bilirubiny nie doprowadził do przerwania leczenia, zwykle osiągał wartość maksymalną około 2 tygodni leczenia, niezwiązane z podwyższeniem poziomu aminotransferazy alaninowej i ustalone na poziomie linii podstawowej w okresie po leczeniu.
Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, przy czym niewiele zdarzeń zdarzało się częściej w grupie 24-tygodniowej niż w grupie 12-tygodniowej. Continue reading „ABT-450 / r-Ombitaswir i dazabuwir z rybawiryną w zapaleniu wątroby typu C z marskością AD 9”

ABT-450 / r-Ombitaswir i dazabuwir z rybawiryną w zapaleniu wątroby typu C z marskością AD 8

Badanie patologiczne wątroby ujawniło zaawansowaną marskość wątroby z niedawną koagulacyjną martwicą większości guzków marskości, co jest charakterystyczne dla ciężkiego uszkodzenia niedokrwiennego lub niedotlenienia. Nie było dowodów na rozproszone mikropęcherzykowe stłuszczenie (charakterystyczne dla toksycznego działania mitochondriów) lub uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Pacjent zmarł z powodu powikłań po transplantacji wątroby, w tym niewydolności wielonarządowej i wstrząsu septycznego, który rozpoczął się 80 dni po ostatniej dawce badanego leku. Dyskusja
W tym badaniu klinicznym III fazy badano wolny od interferonu, całkowicie doustny schemat antywirusowy wyłącznie u pacjentów z zakażeniem HCV genotypem i marskością. Dwanaście tygodni lub 24 tygodnie leczenia preparatem ABT-450 / r-ombatarir i dasabuwiru podawanymi z rybawiryną spowodowały wysoki odsetek utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej w 12. tygodniu po leczeniu. Pacjenci, którzy historycznie nie byli uprawnieni do badań klinicznych, takich jak w badaniu tym uwzględniono trombocytopenię, hipoalbuminemię lub dużą depresję. Continue reading „ABT-450 / r-Ombitaswir i dazabuwir z rybawiryną w zapaleniu wątroby typu C z marskością AD 8”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 8

W sumie 27 z 399 pacjentów (6,8%) przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, a 56 (14,0%) przerwało leczenie z innych powodów (wycofanie zgody lub decyzja badacza) (Tabela 1). Podczas leczenia konsolidacyjnego hematologiczne objawy niepożądane występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali melfalan w dużych dawkach niż u pacjentów otrzymujących MPR. Zdarzenia te były głównie neutropenią stopnia 3. lub 4. (94,3% vs. 51,5%, P <0,001) i małopłytkowością (93,6% vs. 8,3%, P <0,001) (tabela 1). Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 8”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 7

Korzyści z przeżycia bez progresji związane z podawaniem dużych dawek melfalanu były zgodne we wszystkich podgrupach pacjentów (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Spośród 251 pacjentów, którzy kwalifikowali się do włączenia do drugiego randomizowanego porównania (pomiędzy leczeniem podtrzymującym lenalidomidem i bez leczenia podtrzymującego), mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była znacznie dłuższa w przypadku leczenia podtrzymującego lenalidomidem niż w przypadku braku leczenia podtrzymującego (41,9 miesiąca w porównaniu z 21,6 miesiąca). współczynnik ryzyka progresji lub śmierci, 0,47, 95% CI, 0,33 do 0,65, P <0,001) (Figura 2C). Leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z leczeniem podtrzymującym nie miało istotnego wpływu na 3-letnie ogólne przeżycie (88,0% w porównaniu z 79,2%, współczynnik ryzyka zgonu, 0,64; 95% CI, 0,36 do 1,15; P = 0,14). (Figura 2C). Korzystny wpływ utrzymania lenalidomidu na czas przeżycia bez progresji był jednolity we wszystkich podgrupach z wyjątkiem pacjentów z chorobą stopnia III w momencie rozpoznania (P = 0,04 dla interakcji między etapem a leczeniem) (ryc. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 7”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 6

Wyjściowe cechy demograficzne i choroby były dobrze zrównoważone wśród grup leczonych (tabela S2 w dodatku uzupełniającym). W punkcie odcięcia danych 237 pacjentów miało progresję choroby lub zmarło, 45 pacjentów (23%) nadal otrzymywało leczenie podtrzymujące lenalidomidem, a 24 pacjentów (11%) nie otrzymywało leczenia podtrzymującego. Mediana okresu obserwacji od chwili rejestracji wyniosła 51,2 miesięcy (zakres od do 66). Skuteczność
Rycina 2. Rycina 2. Kaplan-Meier Szacunki przeżycia bez progresji i całkowitego przeżycia. Panel A pokazuje czas przeżycia bez progresji i 5-letnie przeżycie całkowite od czasu rozpoznania u pacjentów, którzy otrzymali melfalan w dużych dawkach, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem, u tych, którzy otrzymali melfalan w dużych dawkach bez dalszego leczenia podtrzymującego, ci, którzy otrzymali MPR, obserwowali przez lenalidomidową terapię podtrzymującą oraz tych, którzy otrzymali MPR bez późniejszej terapii podtrzymującej. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 6”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 5

Wszystkie analizy porównawcze przeprowadzono z podejściem zamiar-do-leczenia dla dwóch randomizowanych populacji: populacji fazy konsolidacji, która obejmowała wszystkich pacjentów, którzy byli uprawnieni do otrzymywania melfalanu w dużych dawkach lub MPR (początkowy czas analiz był datą ujawnienia losowości) oraz populację fazy podtrzymującej, która obejmowała wszystkich pacjentów, którzy kwalifikowali się do leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub nie podawali leczenia podtrzymującego (początkiem analizy była data oceny klinicznej po fazie konsolidacji). Dwie tymczasowe analizy, zgodnie z projektem O Brien-Fleming, zostały określone w protokole dla porównania melfalanu w dużych dawkach z MPR: pierwszym, gdy wystąpiło 65 zdarzeń progresji (40% oczekiwanej liczby), a drugie gdy miało miejsce 97 zdarzeń (60% oczekiwanej liczby); badanie zostało zakończone zgodnie z pierwotnym planem. Populacja analizy bezpieczeństwa obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leczenia. Dane dotyczące odpowiedzi i bezpieczeństwa zostały porównane między grupami terapeutycznymi za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, stosownie do przypadku. Dane dotyczące czasu do wystąpienia były analizowane za pomocą metody Kaplana-Meiera, a grupy porównywane były z wykorzystaniem testu log-rank. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostały wykorzystane do oszacowania współczynników hazardu i 95% przedziałów ufności dla głównych porównań. Modele Coxa, dostosowane do wieku i etapu Międzynarodowego Systemu Staging, zostały również wykorzystane do zbadania wszelkich modyfikacji efektu konsolidacji lub terapii podtrzymującej pomiędzy podgrupami (w tym podgrupami, które zostały wcześniej określone według wieku i stadium choroby), z wykorzystaniem terminów interakcji . Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 5”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 4

Szczegóły dotyczące stosowanego schematu przeciwzakrzepowego zostały opublikowane wcześniej.22 Punkty końcowe i oceny
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia, ogólny wskaźnik odpowiedzi, czas reakcji i bezpieczeństwo. Czas oczekiwania na punkt końcowy był szacowany od momentu rejestracji (dla wszystkich pacjentów) i od momentu ujawnienia losowego przypisania (dla pacjentów poddanych randomizacji). Przeżycie wolne od progresji obliczano do czasu progresji choroby, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny podczas leczenia lub do cenzury danych w ostatnim dniu, w którym pacjent był wolny od progresji choroby. Całkowity czas przeżycia obliczono do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub cenzury danych w ostatnim dniu, w którym pacjent był znany z tego, że żyje. Odpowiedź została oceniona za pomocą Międzynarodowych jednolitych kryteriów odpowiedzi dla szpiczaka mnogiego. 23 Próbki szpiku pobrano podczas rejestracji i analizowano w centralnych laboratoriach w każdym kraju. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 4”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 4

Zawarliśmy w analizie dla każdego punktu końcowego wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę AMG 157 lub placebo. Oceniliśmy wczesną i późną odpowiedź z zastosowaniem powtarzalnej miary analizy kowariancji (ANCOVA), która obejmowała leczenie badawcze i wizytę w badaniach jako zmienne niezależne, leczenie według wizyty w badaniu jako termin interakcji i odpowiadającą wartość początkową (mierzone 14 dni przed pierwsza dawka badanego leku) jako współzmienna modelu. Podczas każdej wizyty studyjnej oszacowaliśmy i odnotowaliśmy średnią różnicę między grupami, odpowiadający jej 95% przedział ufności i dwustronne wartości P. Szczegóły analizy punktów końcowych eksploracji znajdują się w dodatkowym dodatku. Dane podsumowujące są zgłaszane jako średnie i standardowe, a przekształcone logicznie normalnie rozłożone punkty końcowe są przedstawiane jako średnie geometryczne z 95% przedziałami ufności. Wyniki
Badana populacja
Tabela 1. Tabela 1. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 4”