Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 2

Zgłoszone korzyści obejmują zmniejszenie częstości hospitalizacji (w przypadku POChP lub z dowolnego innego powodu), spadek funkcji płuc, konieczność wentylacji mechanicznej i zgon.20-24 Jednakże, z wyjątkiem jednego małego, jednoośrodkowego, randomizowanego badania, 25 wszystkich badania, które wykazały korzystny wpływ statyn u pacjentów z POChP, były retrospektywne. Prospektywna Randomizowana kontrola kontrolowana placebo Simwastatyny w zapobieganiu zaostrzeniom POChP (STATCOPE) była prospektywną, wieloośrodkową próbą przeprowadzoną przez National Clinical Research Network National NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) w celu zbadania wpływu codziennego leczenia simwastatyna przez co najmniej 12 miesięcy (zakres od 12 do 36) w zakresie częstości zaostrzeń u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP i bez innych wskazań do leczenia statynami. Metody
Projekt badania i nadzór
W tym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, kontrolowanym placebo, uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1, aby otrzymywać symwastatynę doustnie w dawce 40 mg lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę. Uczestnicy zostali zwerbowani z 45 stron (29 witryn w Stanach Zjednoczonych i 16 w Kanadzie). Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników. Instytucjonalna komisja rewizyjna w każdym ośrodku zatwierdziła protokół badania. Pełny protokół, w tym metody i plan analizy statystycznej, jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Continue reading „Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 2”

Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP

Badania retrospektywne wykazały, że statyny zmniejszają szybkość i nasilenie zaostrzeń, częstość hospitalizacji i śmiertelność w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). W prospektywnym badaniu oceniano skuteczność symwastatyny w zapobieganiu zaostrzeniom w dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu. Metody
Zaprojektowaliśmy prospektywną randomizowaną próbę kontrolowaną placebo z symwastatyną w zapobieganiu zaostrzeniom COPD (STATCOPE) jako randomizowaną, kontrolowaną próbę symwastatyny (w dawce dobowej 40 mg) w porównaniu z placebo, z rocznym wskaźnikiem zaostrzenia jako głównym rezultatem. Pacjenci kwalifikowali się, jeśli mieli 40-80 lat, cierpieli na POChP (definiowaną jako wymuszona objętość wydechowa w ciągu sekundy [FEV1] poniżej 80% i stosunek FEV1 do wymuszonej pojemności życiowej poniżej 70%), oraz miały historię palenia trwającą 10 lub więcej lat paczkowanych, otrzymywały uzupełniający tlen lub leczenie glikokortykosteroidami lub antybiotykami, lub miały wizytę w oddziale ratunkowym lub hospitalizację z powodu POChP w ciągu ostatniego roku. Wykluczono pacjentów z cukrzycą lub chorobą układu krążenia oraz tych, którzy przyjmowali statyny lub którzy wymagali statyn na podstawie kryteriów Panelu Leczenia dla Dorosłych III. Uczestnicy byli traktowani od 12 do 36 miesięcy w 45 centrach.
Wyniki
Łącznie 885 uczestników z POChP zapisano na około 641 dni; 44% pacjentów stanowiły kobiety. Continue reading „Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 7

Jako takie, nasze wyniki są zgodne z udokumentowaną rolą TSLP w indukowanych alergenem odpowiedziach dróg oddechowych w modelach mysich21. AMG157 również zmniejszył wskaźniki zapalenia dróg oddechowych (frakcja wydychanego poziomu eozynofili tlenku azotu i plwociny), jak również poziomy krążących eozynofili na czas trwania badania. Nie wiadomo, czy zmiany w eozynofilach w plwocinie i krwi pomogły określić późniejsze zmiany w FEV1 lub czy zmiany były współistniejące, ale nie przyczynowe. To badanie typu proof-of-concept sugeruje, że TSLP jest kluczową cytokiną nie tylko w wywołanych alergenem odpowiedziach dróg oddechowych, ale także w utrzymującym się zapaleniu dróg oddechowych u pacjentów z alergiczną astmą. TSLP został zidentyfikowany jako główny przełącznik dla alergicznego zapalenia w modelach mysich.22 Wyższe ilości TSLP wytwarzano w komórkach nabłonkowych uzyskanych od pacjentów z astmą niż w tych uzyskanych z kontroli, 11 i polimorfizmów w TSLP były związane z obu dzieciństwa i astma alergiczna dorosłych.13,23 TSLP silnie indukowało ekspresję ludzkiego głównego kompartmentu zgodności tkankowej I i II oraz cząsteczek kostymulujących, takich jak CD40, CD80 i CD86 na szpikowych komórkach dendrytycznych.6 Indukcja TSLP poprzedza infiltrację komórek dendrytycznych w skórze podczas indukowanych alergenem późnych odpowiedzi skórnych. 24 TSLP może również indukować wytwarzanie ludzkich cytokin Th2 w komórkach tucznych.8 Ponadto TSLP może odgrywać rolę w procesach za pośrednictwem wirusa.
Uważa się, że TSLP powoduje eozynofilię dróg oddechowych i krwi u pacjentów z astmą alergiczną poprzez aktywację komórek dendrytycznych dróg oddechowych i zwiększenie liczby komórek Th2, co powoduje wytwarzanie prozapalnych cytokin, w tym interleukiny-5 i TSLP-1321 z interleukiną. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 7”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 6

W porównaniu z placebo, AMG 157 znacząco zmniejszyło poziomy eozynofili w plwocinie przed prowokacją alergenem w trakcie badania (P = 0,02) (Figura 3B) i znacząco osłabiło wywołane alergenem zmiany 24 godziny po prowokacji (P = 0,004). Frakcja wydychanego tlenku azotu była podwyższona w dwóch badanych grupach w warunkach początkowych (Tabela 1). W porównaniu z placebo, leczenie AMG 157 znacząco zmniejszyło frakcję wydychanego tlenku azotu przez całe badanie (P = 0,002) i znacząco osłabiło wywołane alergenem zmiany 24 godziny po prowokacji (P = 0,02) (Figura 3C).
FEV1 i Methacholine PC20
Leczenie za pomocą AMG 157 nie zmieniło znacząco FEV1, jak zmierzono przed prowokacją alergenem w dniach 41 i 83 (Tabela W dniu 83 nastąpił znaczny wzrost stężenia metacholiny PC20 w grupie AMG-157, w porównaniu z grupą placebo (P = 0,04) (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Zmiany wywołane alergią w metacholinie PC20 (mierzone w okresach od dnia 41 do dnia 43 i od dnia 83 do dnia 85) uległy poprawie w grupie AMG 157, w porównaniu z grupą placebo, z różnicą między grupami leczenia. w średniej log2 PC20 0,76 mg na mililitr (P = 0,06) podczas poprzedniego okresu i 0,49 mg na mililitr (P = 0,21) podczas ostatniego okresu (tabela S3 i ryc. S6 w dodatkowym dodatku). Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 6”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 5

(Dodatkowe szczegóły na temat reakcji dróg oddechowych wywołanych alergenem podano w tabeli S3 w dodatkowym dodatku). Leczenie AMG 157, w porównaniu z placebo, częściowo osłabiło zarówno odpowiedź późną, jak i wczesną odpowiedź w dniach 42 i 84 w każdym z czterech pomiarów prowokacji alergenem (Figura 2 i Tabela Maksymalne procentowe zmniejszenie FEV1 podczas późnej odpowiedzi było o 34,0% mniejsze w grupie AMG-157 niż w grupie placebo w dniu 42 (P = 0,09) i o 45,9% mniejsze (spadek o 11,7% w porównaniu do 21,6%) w porównaniu z grupą placebo. dzień 84 (P = 0,02).
Pacjenci z grupy AMG-157, w porównaniu z pacjentami z grupy placebo, odnotowali znaczny wzrost minimalnej wartości FEV1 (P = 0,01) i wartości AUC skorygowanej względem czasu wartości minimalnej FEV1 (P = 0,02) w okresie późnej odpowiedzi w dniu 42 i w minimalnej wartości FEV1 (P = 0,01) w dniu 84. Ponadto, podczas wczesnej odpowiedzi, AUC zmniejszonego o procent spadku procentowego FEV1 było znacznie mniejsze, a AUC skorygowanego o czas minimalnego FEV1. znacznie większa w grupie AMG-157 niż w grupie placebo (P = 0,03 dla obu porównań) w dniu 42, a AUC zmniejszonego o procent spadku procentowego FEV1 było znacznie mniejsze w dniu 84 (P = 0,03) ( Rysunek 2 oraz tabela S3 w dodatkowym dodatku).
Eozynofile Liczą i frakcję wydychanego Tlenku Azotu
Rycina 3. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 5”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 4

Zawarliśmy w analizie dla każdego punktu końcowego wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę AMG 157 lub placebo. Oceniliśmy wczesną i późną odpowiedź z zastosowaniem powtarzalnej miary analizy kowariancji (ANCOVA), która obejmowała leczenie badawcze i wizytę w badaniach jako zmienne niezależne, leczenie według wizyty w badaniu jako termin interakcji i odpowiadającą wartość początkową (mierzone 14 dni przed pierwsza dawka badanego leku) jako współzmienna modelu. Podczas każdej wizyty studyjnej oszacowaliśmy i odnotowaliśmy średnią różnicę między grupami, odpowiadający jej 95% przedział ufności i dwustronne wartości P. Szczegóły analizy punktów końcowych eksploracji znajdują się w dodatkowym dodatku. Dane podsumowujące są zgłaszane jako średnie i standardowe, a przekształcone logicznie normalnie rozłożone punkty końcowe są przedstawiane jako średnie geometryczne z 95% przedziałami ufności. Wyniki
Badana populacja
Tabela 1. Tabela 1. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 4”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 3

Badane punkty końcowe obejmują poziomy plwociny i eozynofilów we krwi, frakcję tlenowego tlenku wydychanego, poziomy komórek pomocniczych typu 2 (Th2) typu 2 we krwi, stosunek komórek Th2 do komórek pomocniczych T (Th1) typu we krwi i całkowite poziomy IgE we krwi, wraz z prowokującym stężeniem metacholiny wymaganej do zmniejszenia FEV1 o 20% (metacholina PC20). Oceny bezpieczeństwa obejmowały częstość i ciężkość zdarzeń niepożądanych, zmiany wyników w elektrokardiografii, profile laboratoryjne, parametry życiowe oraz obecność przeciwciał anty-AMG 157. Przestudiuj badanie
Protokół badania został zatwierdzony przez instytut ds. Etyki badań instytucjonalnych w każdym centrum uczestniczącym, a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Protokół badania, w tym plan analizy statystycznej, jest dostępny pod adresem. Wszyscy autorzy mieli dostęp do wszystkich danych oraz rękojmię za dokładność i kompletność danych oraz wierność wersji próbnej do końcowego protokołu. Sponsor (Amgen) przeprowadził analizy danych. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 3”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 2

W tym badaniu typu proof-of-concept testowaliśmy hipotezę, że AMG 157 łagodziłby reakcje dróg oddechowych wywołane alergenem u pacjentów z łagodną astmą atopową. Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci nie palili mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 60 lat z łagodną, stabilną astmą atopową, co potwierdzają pozytywne wyniki testu skórno-skórnego; wymuszoną objętość wydechową w ciągu sekundy (FEV1) o 70% lub więcej wartości przewidywanej; i nadreaktywność dróg oddechowych. W przypadku alergenów o sezonowej zmienności pacjenci byli testowani poza sezonem na pyłki wpływające na ich astmę; wszyscy pacjenci nie mieli innej choroby płuc. Podczas badania nie dopuszczano żadnych środków kontrolujących astmę, chociaż dozwolone było stosowanie krótko działających .2-agonistów wziewnych o krótkotrwałym działaniu, jako leczenia ratunkowego podawanego przez mniej niż 2 dni w tygodniu. Wszystkie inne leki na astmę przerywano co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli mieli pogorszenie astmy, wizyty związane z układem oddechowym w oddziale ratunkowym w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania, wcześniejsze stosowanie AMG 157 lub znaną wrażliwość na jakąkolwiek zaróbkę AMG 157.
Projekt badania
Rycina 1. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 2”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 10

Po pierwsze, tylko 68% zakwalifikowanych pacjentów kwalifikowało się do pierwszej randomizacji; Głównymi przyczynami przerwania leczenia w fazie indukcji były postępy choroby i decyzja pacjenta o wyborze alternatywnej terapii ze względu na suboptymalną odpowiedź po indukcji. Po drugie, zbadaliśmy tylko lenalidomid i nie uwzględniliśmy bortezomibu w planie leczenia. Oparte na bortezomibie schematy indukcji i konsolidacji w połączeniu z czynnikami alkilującymi lub immunomodulującymi wiązały się z niespotykaną szybkością wysokiej jakości odpowiedzi i pozytywnym wpływem na wyniki u pacjentów, niezależnie od tego, czy kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych. placebo nie było podawane w grupie pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia podtrzymującego i nie przeprowadzono ślepej oceny progresji. Ostatecznie nie przeprowadzono oceny jakości życia. W toku dużych wspólnych badań (próba European Myeloma Network 02 i badanie Intergroupe Francophone du Myélome / Dana-Farber Cancer Institute 2009, numery ClinicalTrials.gov NCT01208766, NCT01191060 i NCT01208662) oceniają skuteczne kombinacje leków, które obejmują inhibitor proteasomu w porównaniu z autologicznym pniem – przeszczep komórek komorowych, korzyści z wczesnego i późnego przeszczepienia oraz skutki różnicowania czasu trwania leczenia podtrzymującego. Wyniki tych badań mogą rzucić więcej światła na ten ważny obszar kliniczny. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 10”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 9

Niestety, odpowiedź oceniano za pomocą standardowych testów laboratoryjnych, a minimalna choroba resztkowa nie była monitorowana za pomocą technik immunofenotypowych lub molekularnych, co mogło ujawnić subtelniejsze różnice w odpowiedzi, jak doniesiono w podobnych badaniach.25 Obserwowano kliniczną korzyść konsekwentnie w różnych podgrupach pacjentów. Wysokie dawki melfalanu w porównaniu z MPR były również związane ze znaczną poprawą całkowitego przeżycia. Hematologiczne i niehematologiczne działania niepożądane występowały częściej w przypadku melfalanu w dużych dawkach niż w MPR. Skutki toksyczne były jednak wykonalne i nie wpłynęły na szybkość przedwczesnej śmierci lub przerwanie leczenia ani na zdolność pacjentów do przejścia do fazy leczenia lub bez leczenia. Mimo że komórki macierzyste uzyskano od wszystkich pacjentów w chwili rozpoznania, przeszczepienie komórek macierzystych przeprowadzono tylko u 62,8% pacjentów w grupie MPR w momencie nawrotu, w większości przypadków z powodu szybkiego pogorszenia ich stanu klinicznego lub decyzji pacjenta o odmówić transplantacji. W związku z tym przeszczep komórek macierzystych nie zawsze jest możliwy do wykonania w momencie nawrotu, a opcję opóźnionego przeszczepu należy zasugerować z ostrożnością.
Korzyść kliniczna związana z utrzymaniem lenalidomidu była niezależna od reżimu konsolidacji. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 9”