Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 3

Badane punkty końcowe obejmują poziomy plwociny i eozynofilów we krwi, frakcję tlenowego tlenku wydychanego, poziomy komórek pomocniczych typu 2 (Th2) typu 2 we krwi, stosunek komórek Th2 do komórek pomocniczych T (Th1) typu we krwi i całkowite poziomy IgE we krwi, wraz z prowokującym stężeniem metacholiny wymaganej do zmniejszenia FEV1 o 20% (metacholina PC20). Oceny bezpieczeństwa obejmowały częstość i ciężkość zdarzeń niepożądanych, zmiany wyników w elektrokardiografii, profile laboratoryjne, parametry życiowe oraz obecność przeciwciał anty-AMG 157. Przestudiuj badanie
Protokół badania został zatwierdzony przez instytut ds. Etyki badań instytucjonalnych w każdym centrum uczestniczącym, a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Protokół badania, w tym plan analizy statystycznej, jest dostępny pod adresem. Wszyscy autorzy mieli dostęp do wszystkich danych oraz rękojmię za dokładność i kompletność danych oraz wierność wersji próbnej do końcowego protokołu. Sponsor (Amgen) przeprowadził analizy danych. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 3”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 2

W tym badaniu typu proof-of-concept testowaliśmy hipotezę, że AMG 157 łagodziłby reakcje dróg oddechowych wywołane alergenem u pacjentów z łagodną astmą atopową. Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci nie palili mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 60 lat z łagodną, stabilną astmą atopową, co potwierdzają pozytywne wyniki testu skórno-skórnego; wymuszoną objętość wydechową w ciągu sekundy (FEV1) o 70% lub więcej wartości przewidywanej; i nadreaktywność dróg oddechowych. W przypadku alergenów o sezonowej zmienności pacjenci byli testowani poza sezonem na pyłki wpływające na ich astmę; wszyscy pacjenci nie mieli innej choroby płuc. Podczas badania nie dopuszczano żadnych środków kontrolujących astmę, chociaż dozwolone było stosowanie krótko działających .2-agonistów wziewnych o krótkotrwałym działaniu, jako leczenia ratunkowego podawanego przez mniej niż 2 dni w tygodniu. Wszystkie inne leki na astmę przerywano co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli mieli pogorszenie astmy, wizyty związane z układem oddechowym w oddziale ratunkowym w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania, wcześniejsze stosowanie AMG 157 lub znaną wrażliwość na jakąkolwiek zaróbkę AMG 157.
Projekt badania
Rycina 1. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 2”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 10

Po pierwsze, tylko 68% zakwalifikowanych pacjentów kwalifikowało się do pierwszej randomizacji; Głównymi przyczynami przerwania leczenia w fazie indukcji były postępy choroby i decyzja pacjenta o wyborze alternatywnej terapii ze względu na suboptymalną odpowiedź po indukcji. Po drugie, zbadaliśmy tylko lenalidomid i nie uwzględniliśmy bortezomibu w planie leczenia. Oparte na bortezomibie schematy indukcji i konsolidacji w połączeniu z czynnikami alkilującymi lub immunomodulującymi wiązały się z niespotykaną szybkością wysokiej jakości odpowiedzi i pozytywnym wpływem na wyniki u pacjentów, niezależnie od tego, czy kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych. placebo nie było podawane w grupie pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia podtrzymującego i nie przeprowadzono ślepej oceny progresji. Ostatecznie nie przeprowadzono oceny jakości życia. W toku dużych wspólnych badań (próba European Myeloma Network 02 i badanie Intergroupe Francophone du Myélome / Dana-Farber Cancer Institute 2009, numery ClinicalTrials.gov NCT01208766, NCT01191060 i NCT01208662) oceniają skuteczne kombinacje leków, które obejmują inhibitor proteasomu w porównaniu z autologicznym pniem – przeszczep komórek komorowych, korzyści z wczesnego i późnego przeszczepienia oraz skutki różnicowania czasu trwania leczenia podtrzymującego. Wyniki tych badań mogą rzucić więcej światła na ten ważny obszar kliniczny. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 10”

Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 9

Niestety, odpowiedź oceniano za pomocą standardowych testów laboratoryjnych, a minimalna choroba resztkowa nie była monitorowana za pomocą technik immunofenotypowych lub molekularnych, co mogło ujawnić subtelniejsze różnice w odpowiedzi, jak doniesiono w podobnych badaniach.25 Obserwowano kliniczną korzyść konsekwentnie w różnych podgrupach pacjentów. Wysokie dawki melfalanu w porównaniu z MPR były również związane ze znaczną poprawą całkowitego przeżycia. Hematologiczne i niehematologiczne działania niepożądane występowały częściej w przypadku melfalanu w dużych dawkach niż w MPR. Skutki toksyczne były jednak wykonalne i nie wpłynęły na szybkość przedwczesnej śmierci lub przerwanie leczenia ani na zdolność pacjentów do przejścia do fazy leczenia lub bez leczenia. Mimo że komórki macierzyste uzyskano od wszystkich pacjentów w chwili rozpoznania, przeszczepienie komórek macierzystych przeprowadzono tylko u 62,8% pacjentów w grupie MPR w momencie nawrotu, w większości przypadków z powodu szybkiego pogorszenia ich stanu klinicznego lub decyzji pacjenta o odmówić transplantacji. W związku z tym przeszczep komórek macierzystych nie zawsze jest możliwy do wykonania w momencie nawrotu, a opcję opóźnionego przeszczepu należy zasugerować z ostrożnością.
Korzyść kliniczna związana z utrzymaniem lenalidomidu była niezależna od reżimu konsolidacji. Continue reading „Autologiczna transplantacja i terapia podtrzymująca w szpiczaku mnogim AD 9”

Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 2

Zgłoszone korzyści obejmują zmniejszenie częstości hospitalizacji (w przypadku POChP lub z dowolnego innego powodu), spadek funkcji płuc, konieczność wentylacji mechanicznej i zgon.20-24 Jednakże, z wyjątkiem jednego małego, jednoośrodkowego, randomizowanego badania, 25 wszystkich badania, które wykazały korzystny wpływ statyn u pacjentów z POChP, były retrospektywne. Prospektywna Randomizowana kontrola kontrolowana placebo Simwastatyny w zapobieganiu zaostrzeniom POChP (STATCOPE) była prospektywną, wieloośrodkową próbą przeprowadzoną przez National Clinical Research Network National NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) w celu zbadania wpływu codziennego leczenia simwastatyna przez co najmniej 12 miesięcy (zakres od 12 do 36) w zakresie częstości zaostrzeń u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP i bez innych wskazań do leczenia statynami. Metody
Projekt badania i nadzór
W tym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, kontrolowanym placebo, uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1, aby otrzymywać symwastatynę doustnie w dawce 40 mg lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę. Uczestnicy zostali zwerbowani z 45 stron (29 witryn w Stanach Zjednoczonych i 16 w Kanadzie). Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników. Instytucjonalna komisja rewizyjna w każdym ośrodku zatwierdziła protokół badania. Pełny protokół, w tym metody i plan analizy statystycznej, jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Continue reading „Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 2”

Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP

Badania retrospektywne wykazały, że statyny zmniejszają szybkość i nasilenie zaostrzeń, częstość hospitalizacji i śmiertelność w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). W prospektywnym badaniu oceniano skuteczność symwastatyny w zapobieganiu zaostrzeniom w dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu. Metody
Zaprojektowaliśmy prospektywną randomizowaną próbę kontrolowaną placebo z symwastatyną w zapobieganiu zaostrzeniom COPD (STATCOPE) jako randomizowaną, kontrolowaną próbę symwastatyny (w dawce dobowej 40 mg) w porównaniu z placebo, z rocznym wskaźnikiem zaostrzenia jako głównym rezultatem. Pacjenci kwalifikowali się, jeśli mieli 40-80 lat, cierpieli na POChP (definiowaną jako wymuszona objętość wydechowa w ciągu sekundy [FEV1] poniżej 80% i stosunek FEV1 do wymuszonej pojemności życiowej poniżej 70%), oraz miały historię palenia trwającą 10 lub więcej lat paczkowanych, otrzymywały uzupełniający tlen lub leczenie glikokortykosteroidami lub antybiotykami, lub miały wizytę w oddziale ratunkowym lub hospitalizację z powodu POChP w ciągu ostatniego roku. Wykluczono pacjentów z cukrzycą lub chorobą układu krążenia oraz tych, którzy przyjmowali statyny lub którzy wymagali statyn na podstawie kryteriów Panelu Leczenia dla Dorosłych III. Uczestnicy byli traktowani od 12 do 36 miesięcy w 45 centrach.
Wyniki
Łącznie 885 uczestników z POChP zapisano na około 641 dni; 44% pacjentów stanowiły kobiety. Continue reading „Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 7

Jako takie, nasze wyniki są zgodne z udokumentowaną rolą TSLP w indukowanych alergenem odpowiedziach dróg oddechowych w modelach mysich21. AMG157 również zmniejszył wskaźniki zapalenia dróg oddechowych (frakcja wydychanego poziomu eozynofili tlenku azotu i plwociny), jak również poziomy krążących eozynofili na czas trwania badania. Nie wiadomo, czy zmiany w eozynofilach w plwocinie i krwi pomogły określić późniejsze zmiany w FEV1 lub czy zmiany były współistniejące, ale nie przyczynowe. To badanie typu proof-of-concept sugeruje, że TSLP jest kluczową cytokiną nie tylko w wywołanych alergenem odpowiedziach dróg oddechowych, ale także w utrzymującym się zapaleniu dróg oddechowych u pacjentów z alergiczną astmą. TSLP został zidentyfikowany jako główny przełącznik dla alergicznego zapalenia w modelach mysich.22 Wyższe ilości TSLP wytwarzano w komórkach nabłonkowych uzyskanych od pacjentów z astmą niż w tych uzyskanych z kontroli, 11 i polimorfizmów w TSLP były związane z obu dzieciństwa i astma alergiczna dorosłych.13,23 TSLP silnie indukowało ekspresję ludzkiego głównego kompartmentu zgodności tkankowej I i II oraz cząsteczek kostymulujących, takich jak CD40, CD80 i CD86 na szpikowych komórkach dendrytycznych.6 Indukcja TSLP poprzedza infiltrację komórek dendrytycznych w skórze podczas indukowanych alergenem późnych odpowiedzi skórnych. 24 TSLP może również indukować wytwarzanie ludzkich cytokin Th2 w komórkach tucznych.8 Ponadto TSLP może odgrywać rolę w procesach za pośrednictwem wirusa.
Uważa się, że TSLP powoduje eozynofilię dróg oddechowych i krwi u pacjentów z astmą alergiczną poprzez aktywację komórek dendrytycznych dróg oddechowych i zwiększenie liczby komórek Th2, co powoduje wytwarzanie prozapalnych cytokin, w tym interleukiny-5 i TSLP-1321 z interleukiną. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 7”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 6

W porównaniu z placebo, AMG 157 znacząco zmniejszyło poziomy eozynofili w plwocinie przed prowokacją alergenem w trakcie badania (P = 0,02) (Figura 3B) i znacząco osłabiło wywołane alergenem zmiany 24 godziny po prowokacji (P = 0,004). Frakcja wydychanego tlenku azotu była podwyższona w dwóch badanych grupach w warunkach początkowych (Tabela 1). W porównaniu z placebo, leczenie AMG 157 znacząco zmniejszyło frakcję wydychanego tlenku azotu przez całe badanie (P = 0,002) i znacząco osłabiło wywołane alergenem zmiany 24 godziny po prowokacji (P = 0,02) (Figura 3C).
FEV1 i Methacholine PC20
Leczenie za pomocą AMG 157 nie zmieniło znacząco FEV1, jak zmierzono przed prowokacją alergenem w dniach 41 i 83 (Tabela W dniu 83 nastąpił znaczny wzrost stężenia metacholiny PC20 w grupie AMG-157, w porównaniu z grupą placebo (P = 0,04) (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Zmiany wywołane alergią w metacholinie PC20 (mierzone w okresach od dnia 41 do dnia 43 i od dnia 83 do dnia 85) uległy poprawie w grupie AMG 157, w porównaniu z grupą placebo, z różnicą między grupami leczenia. w średniej log2 PC20 0,76 mg na mililitr (P = 0,06) podczas poprzedniego okresu i 0,49 mg na mililitr (P = 0,21) podczas ostatniego okresu (tabela S3 i ryc. S6 w dodatkowym dodatku). Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 6”

Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 5

(Dodatkowe szczegóły na temat reakcji dróg oddechowych wywołanych alergenem podano w tabeli S3 w dodatkowym dodatku). Leczenie AMG 157, w porównaniu z placebo, częściowo osłabiło zarówno odpowiedź późną, jak i wczesną odpowiedź w dniach 42 i 84 w każdym z czterech pomiarów prowokacji alergenem (Figura 2 i Tabela Maksymalne procentowe zmniejszenie FEV1 podczas późnej odpowiedzi było o 34,0% mniejsze w grupie AMG-157 niż w grupie placebo w dniu 42 (P = 0,09) i o 45,9% mniejsze (spadek o 11,7% w porównaniu do 21,6%) w porównaniu z grupą placebo. dzień 84 (P = 0,02).
Pacjenci z grupy AMG-157, w porównaniu z pacjentami z grupy placebo, odnotowali znaczny wzrost minimalnej wartości FEV1 (P = 0,01) i wartości AUC skorygowanej względem czasu wartości minimalnej FEV1 (P = 0,02) w okresie późnej odpowiedzi w dniu 42 i w minimalnej wartości FEV1 (P = 0,01) w dniu 84. Ponadto, podczas wczesnej odpowiedzi, AUC zmniejszonego o procent spadku procentowego FEV1 było znacznie mniejsze, a AUC skorygowanego o czas minimalnego FEV1. znacznie większa w grupie AMG-157 niż w grupie placebo (P = 0,03 dla obu porównań) w dniu 42, a AUC zmniejszonego o procent spadku procentowego FEV1 było znacznie mniejsze w dniu 84 (P = 0,03) ( Rysunek 2 oraz tabela S3 w dodatkowym dodatku).
Eozynofile Liczą i frakcję wydychanego Tlenku Azotu
Rycina 3. Continue reading „Wpływ przeciwciała anty-TSLP na odpowiedzi alergiczne wywołane alergenami AD 5”

Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 3

Pacjenci, którzy spełniali kryteria statyn, zostali wykluczeni z badania na podstawie ustalonych wytycznych.27 Przed włączeniem pacjentów zmierzono poziomy lipidów po tym, jak pacjent pościł przez 12 godzin. Po rozpoczęciu STATCOPE w dniu 4 marca 2010 r., Food and Drug Administration (FDA) wydała ostrzeżenie (w dniu 8 czerwca 2011 r.) Przeciwko jednoczesnemu stosowaniu amlodypiny lub dużych dawek werapamilu z symwastatyną.28 Obwieszczenie to spowodowało przerwanie badania lek u uczestników z obu grup badanych, którzy otrzymywali amlodypinę lub wapamil w dużych dawkach (16 pacjentów w grupie otrzymującej symwastatynę i 20 w grupie otrzymującej placebo). Rada monitorująca dane i bezpieczeństwo STATCOPE zaleciła następnie wykluczenie pacjentów z cukrzycą, zgodnie z wywiadem medycznym lub poziomem hemoglobiny glikowanej ponad 6,5%, co spowodowało przerwanie leczenia badaniem u 28 uczestników (14 w każdej grupie).
Wyniki
Pierwszorzędowym wynikiem był wpływ symwastatyny na częstość zaostrzeń, która została zdefiniowana jako liczba zaostrzeń na osobę rocznie. Drugorzędne wyniki obejmowały czas do pierwszego zaostrzenia, nasilenie zaostrzeń, liczbę ostrych incydentów sercowo-naczyniowych, jakość życia i zmiany zmiennych spirometrycznych.
Zaostrzenia definiowano jako nasilenie lub wystąpienie dwóch lub więcej objawów ze strony układu oddechowego (kaszel, plwocina, świszczący oddech, duszność lub ucisk w klatce piersiowej) trwających co najmniej 3 dni i wymagających leczenia antybiotykami lub ogólnoustrojowymi glikokortykoidami.26 Nasilenie nasilenia nasilenia było stopniowane. według następującej skali: łagodna (wymagana tylko domowa opieka, z lub bez kontaktu z lekarzem), umiarkowana (wymagana wizyta w oddziale ratunkowym), ciężka (wymagana hospitalizacja) i bardzo ciężka (wymagana intubacja i wentylacja mechaniczna ). Continue reading „Symwastatyna do zapobiegania zaostrzeniom w umiarkowanej i ciężkiej POChP AD 3”